Загрузка страницы, подождите...
Антибиотики и антимикробная терапия
ТАБЛЕТКО ANTIBIOTIC.ru
Здравствуйте, гость! :: Сегодня: Пятница, 23 июня 2017 г. English page English 
 Главная страница :: Вход
Разделы сайта
Навигация
Сотрудничество
Конференции и семинары МАКМАХ и НИИАХ
Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия (КМАХ)
Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии
Рассылка
Новости сайта

Проблемы в производстве антибиотиков

Опубликовано: Среда, 13 марта 2013 г. - 10:45
Тема: Антимикробные препараты Версия для печати

В течение многих десятилетий были и остаются актуальными аспекты качества лекарственных средств в целом, и антибиотиков, в частности. В настоящее время в России всё чаще и чаще приходится говорить о проблемах качества именно антимикробных препаратов (АМП), что связано с огромным количеством генерических препаратов, качество которых не всегда находится на должном уровне, и, как следствие, возникающим в ежедневной клинической практике проблемам, связанным с эффективностью и безопасностью используемых АМП. В первую очередь это касается генериков сомнительного качества, что негативно отражается на результатах лечения, переносимости АМП и НЛР у пациента.

Наверное, основное значение в разговоре о качестве АМП должно идти о (1) качестве субстанции, используемой для производства лекарственных препаратов антибиотиков, (2) качестве самого производства и его соответствии требованиям GMP, (3) соответствия нормативной документации на субстанции и препараты антибиотиков международным требованиям. В связи с этим необходимо остановиться именно на данных ключевых аспектах в производстве антибиотиков.

1. Качество субстанции антибиотиков

В 80-х гг. прошлого века в СССР было организовано производство всех основных групп природных и полусинтетических антибиотиков. Номенклатура производившихся в СССР субстанций антибиотиков медицинского и ветеринарного назначения достигала 40 наименований. СССР делил с США 1-2 место по объёму производства субстанций антибиотиков в мире. Однако после 1990 г. многократно возросла себестоимость отечественных субстанций антибиотиков, и производство их стало нерентабельным. С 1990 г. производство субстанций антибиотиков в России резко пошло на убыль, а с 2000 г. практически прекратилось. В настоящее время для производства на территории России АМП осуществляется импорт субстанций всех антибиотиков.

Большинство крупных фармацевтических компаний организуют современное многотоннажное производство сравнительно дешёвых природных антибиотиков на территориях многих развивающихся стран (Китай, Индия, Бразилия, Мексика и др.), причём значительная доля активных фармацевтических субстанций производится именно в Китае и Индии. Продукция этих предприятий используется для потребления внутри страны-производителя для медицинских целей, а также для многостадийного передела на месте в более эффективные и дорогостоящие фармацевтические субстанции. Однако большая часть продукции используется для экспорта. Так, в США производители готовых лекарственных форм импортируют до 90% активных фармацевтических субстанций, для европейских фармацевтических компаний этот показатель несколько ниже. В развитых же высокоиндустриальных странах мира сегодня, как правило, выпускаются лишь дорогостоящие малотоннажные субстанции и специфические полупродукты, требующие для их производства применения современного малогабаритного оборудования и использования экологически безвредных процессов.

В 2008 г. на российском фармацевтическом рынке зарегистрировано 233 активные фармацевтические субстанции китайского производства. С 1999 по 2008 гг. испытательными лабораториями РФ систематически выявлялись недоброкачественные активные фармацевтические субстанции китайского производства. Всего за эти годы выявлено 143 недоброкачественные серии китайских субстанций, среди них и антибиотики цефтриаксон и метронидазол. В связи с постоянно увеличивающимся экспортом фармацевтических субстанций из Китая в Россию возникает необходимость усиления контроля качества поставляемой продукции, так как неудовлетворительное качество субстанций является существенной проблемой, вызывающей оправданное беспокойство.

Важнейшим разрешительным механизмом к применению субстанций из любой страны мира в Европе и США являются результаты инспекций производственных площадок. Например, с 2000 по 2007 гг. Администрация США по пищевым продуктам и лекарственным средствам (FDA) провела около 200 инспекций заводов в Индии и Китае, и только некоторые из них закончились положительным решением, которое с большей долей вероятности гарантировало, что субстанции, приобретённые с этих площадок, имеют высокое качество. Только 70% европейских комиссий, проводящих аудит китайских производителей активных фармацевтических субстанций, выдают положительное решение; но инспектора заведомо посещают только «надежные» заводы и фабрики.

2. Качество производства антибиотиков

Данные аспект очень неоднороден и включает целый перечень вопросов.

Возможность производства антибиотиков совместно с другими лекарственными препаратами

Общеизвестно требование в отношении раздельного производства пенициллинов от других групп лекарственных препаратов (п.п. 3.6, 5.19 части 1 правил GMP Евросоюза). Так, производство пенициллинов необходимо физически отделять от производства цефалоспоринов, и соответственно обе группы от всех других лекарственных препаратов, хотя это и не является прямым нормативным требованием. Связано это с тем, что β-лактамы являются наиболее критичной группой антибиотиков в отношении совместного производства с другими лекарственными препаратами (на одном участке). Сходство химической структуры предопределяет одинаковый механизм для всех β-лактамов (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы и монобактамы), а также перекрёстную аллергию — от сыпи до анафилактического шока.

Производство β-лактамов в отдельных зонах предполагает полное физическое разделение оборудования, персонала и наличие отдельной системы воздухоподготовки. Персонал β-лактамных участков не может иметь доступа в другие производственные зоны. Действия по предупреждению перекрёстной контаминации следует тщательно регламентировать, и подтверждать их достаточность при инспекции (п. 5.20 части 1 правил GMP Евросоюза). К потенциальной опасности относят наличие неконтролируемого потока сырья, оборудования, инвентаря и персонала. При этом речь не идёт о выносе подобного производства в отдельные здания. Однако должны быть предусмотрены специально предназначенные для этого помещения. Поэтому единая зона отбора проб сырья, наличие объединённых бытовых помещений и комнат приёма пищи уже может трактоваться как наличие потенциальной опасности с точки зрения перекрёстной контаминации.

Столь строгое требование объясняется тем, что очистка, при переходе на другой препарат, не включает в себя все без исключения элементы системы воздухоподготовки, а подтверждение качества очистки требует адекватного отбора проб (в том числе, из воздуховодов) на остаточные количества антибиотиков. При этом сама система воздухоподготовки по всей длине может иметь неровные поверхности, щели, которые позволяют неравномерно накапливаться частицам антибиотиков в различных местах системы. Из-за этого любой план отбора проб при очистке (смывы, воздух), может быть не репрезентативным по уровню контаминации. По данным FDA, неизвестны случаи успешной валидации очистки после пенициллинового производства. Более того, в практике мировых компаний известны ситуации, когда остатки β-лактамов выявлялись через 6-8 месяцев после последней производственной операции с подобным препаратом.

В соответствии с GMP FDA (21CFR 211.176), при существовании потенциальной опасности перекрёстной контаминации, необходимо проводить тестирование всех серий любого лекарственного средства на наличие следов β-лактамов. И, соответственно, при обнаружении отказывать в разрешении на выпуск серии лекарственного средства, независимо от других результатов.

По другим группам антибиотиков (макролиды, хлорамфеникол, тетрациклины, аминогликозиды и др.), прямые запрещающие требования отсутствуют. Однако в последнее время, отмечаются некоторые опасения в отношении макролидов (кларитромицин, эритромицин, азитромицин и рокситромицин), которые проявляют стойкость к разрушению, и соответственно имеются сложности в очистке технологического оборудования. Потребность в отделении производства макролидов от других ЛС — вопрос достаточно сложный, ведь если подходить с позиции сенсибилизирующих свойств, то ситуация не столь определённая, как с β-лактамами. По различным данным, аллергические реакции при приёме рокситромицина проявляются у 4-5% пациентов, азитромицина менее 2%, несколько чаще аллергия развивается при приёме кларитромицина и эритромицина, но при этом макролиды способны потенцировать действия различных лекарственных препаратов. Как минимум, целесообразно отказаться от рециркуляции в системе воздухоподготовки при наличии макролидов в совместном производстве с другими лекарственными препаратами.

Отклонения температурного режима и режима влажности в складских зонах

На практике нередко случаются отклонения температурного режима. Конечно, любое отклонение требует устранения, тщательного поиска причин его возникновения и эффективной коррекции.

Но это не решает вопроса, что же делать с самой продукцией, находящейся на хранении при нарушенных температурных условиях? Скорее всего, мнение инспектора будет между критичным «уничтожить» до «ну, если очень дорого, оцените возможный риск и решите, а решение задокументируйте», а вот мнение менеджеров предприятия вполне прогнозируемым — «А в чём собственно проблема? Использовать!»

Известно, что многие антибиотики в силу своей химической структуры являются веществами нестойкими. Они подвержены гидролизу (например, сложноэфирная и гликозидные связи в макролидах, гликозидные связи аминогликозидов, бета-лактамное кольцо пенициллинов, цефалоспоринов и других бета-лактамидов) и окислению (например, серосодержащие антибиотики, тетрациклины) — процессам, активно протекающим в присутствии влаги и при повышении температуры. Следствием этого является не только потеря самого действующего вещества, но и образование продуктов гидролиза и окисления, способных вызывать нежелательные реакции, в частности сенсибилизацию организма. По этой причине парентеральные препараты антибиотиков обычно выпускают в виде дозированных порошков, которые растворяют в воде? очищенной непосредственно перед применением.

Если исходить из норм европейских документов по изучению стабильности (ICH Q1), приемлемым условием хранения большинства ЛС является средняя кинетическая температура 25±2°С и относительная влажность 60±5%. Данные диапазоны регламентированы национальными фармакопеями (например, ДФУ 1 изд., ГФ ХІІ изд. и т.п.). Согласно ICH Q1, превышение температуры более чем на 2°С и влажности свыше 5% требует внимания, а перепад температуры более чем на 15°С является критическим. Повышенная влажность (свыше 75%) в целом не критична для препаратов, помещённых в герметичную упаковку, назначением которой является препятствование потери воды (растворы, суспензии), в свою очередь, пониженная влажность (10-20%) может отрицательно влиять на препараты, помещённые в полупроницаемую упаковку (растворы в полимерных контейнерах, назальные капли) и т.п.

Микробиологический мониторинг производственной среды

Планирование программы микробиологического контроля является ключевым моментом работы в условиях чистой зоны или асептического фармацевтического производства. Для производства антибиотиков это имеет принципиальное значение. Связано это с тем, что хотя эти препараты сами обладают противомикробной активностью, они могут разрушаться под действием микроорганизмов. Хрестоматийный пример — гидролиз бета-лактамного цикла под действием фактора резистентности микроорганизмов — ферментов-бета-лактамаз. Последствия те же, что и при обычном химическом гидролизе: снижение активности и накопление продуктов деструкции, способных вызывать сенсибилизацию организма.

Согласно требованиям Администрации США по пищевым продуктам и лекарственным средствам (FDA), мониторинг состояния производственной среды должен быстро выявлять вероятные пути микробной контаминации, обеспечивая при этом возможность принятия превентивных мер, предупреждающих загрязнение продукта. Микробиологический мониторинг — один из наиболее важных видов лабораторного контроля процесса асептического производства, предоставляющий ключевую информацию о качестве производственной среды асептического технологического процесса, позволяющий предотвратить выпуск потенциально загрязнённого продукта, а также предупредить возможность такового загрязнения в будущем за счёт выявления неблагоприятных тенденций.

Контроль за состоянием производственной среды является только одной составляющей процесса обеспечения стерильных условий производства.

Другие его элементы включают:

  • хорошо спроектированный комплекс чистых помещений;
  • эффективную обработку воздуха;
  • уборку и дезинфекцию;
  • обучение персонала, призванное обеспечить строгое соблюдение им требований техники асептического процесса;
  • подбор соответствующей спецодежды для работы в чистой зоне; стерилизация материалов, предназначенных для использования в асептических условиях;
  • адекватный мониторинг других контролируемых параметров (таких как направление и скорость воздушного потока и давление воздуха в помещении) наряду с другими параметрами риска, имеющими отношение к рассматриваемой проблеме.

Существует много путей загрязнения чистой зоны. Наиболее вероятным источником микробного загрязнения в правильно спроектированной и контролируемой чистой зоне является персонал. Загрязнение может происходить в раздевалке, где сотрудники снимают свою личную одежду и надевают специальную стерильную одежду. Если процедура переодевания происходит с нарушениями, загрязнители могут проникать в чистую зону с поверхности спецодежды, перчаток, бахил и т.п. Одежда, предназначенная для ношения в чистой зоне, должна быть хорошо подогнана, не допуская проникновение частиц кожи за пределы костюма, и изготовлена из материала, не выделяющего волокна или частицы пыли. Персонал должен быть обучен асептической технике с тем, чтобы не допускать загрязнения стерильных перчаток, например, после прикосновения ими к лицу.

При этом большая роль также отводится системе контроля заболеваний (в том числе инфекционных) сотрудников, обеспечивающей недопущение такого персонала в производственные помещения.

Другим возможным путём загрязнения микроорганизмами, которые не могут распространяться путём передачи через твёрдые поверхности, является вода. Согласно нормативным требованиям, в чистых зонах не должна находиться никакая вода; тем не менее, вода используется для уборки и является наиболее часто используемой технологической средой в производственном процессе.

Причинами микробного загрязнения также могут быть нарушения воздушного потока, перемещения воздушных масс и неправильная эксплуатация высокоэффективных воздушных фильтров.

В высокоэффективных воздушных фильтрах не должно быть нарушений герметизации в области крепления прокладок, рамок и ткани. При интенсивном перемещении воздушные массы могут подхватывать частицы слущенного эпидермиса или пыли, поэтому проект чистого помещения или зоны должен предусматривать такое направление воздушного потока, которое обеспечивает удаление загрязняющих частиц с продукта, из зоны расфасовки и других контролируемых зон. Надлежащий проект чистого помещения гарантирует однонаправленный воздушный поток без турбулентности или застойных зон.

В ходе программы микробиологического мониторинга производственной среды изучаются изменения показателя количества колониеобразующих единиц (КОЕ) или выявление видов микроорганизмов, не укладывающихся в нормативные показатели.

Так, например, в ходе проводимой в 2011 г. инспекции одного из фармацевтических заводов, расположенных на территории бывшей Югославии, специалисты FDA выявили грубые нарушения действующих правил надлежащей производственной практики (cGMP) для готовых препаратов, а именно, не были установлены научно обоснованные и подходящие спецификации, стандарты, планы отбора образцов и тестовые процедуры для подтверждения того, что лекарственный препарат соответствует необходимым стандартам подлинности, дозировки, качества и чистоты [21 C.F.R. § 211.160(b)]. Это — лишь один из примеров инспекций FDA, которые выявили нарушения требований GMP на фармацевтических предприятиях, но именно он даёт понять, насколько серьёзно и тщательно должны соблюдаться данные требования для получения положительного решения инспекции о работе предприятия.

3. Соответствие нормативной документации на субстанции и препараты антибиотиков международным требованиям

Соблюдение требований GMP позволяет постоянно производить продукцию однородного качества. О том, каким должно быть это качество, говорится в соответствующей документации: показатели качества указываются в нормативной документации (НД) конкретного производителя. Теоретически каждый производитель разрабатывает свою НД на свою продукцию. Но, согласно установившейся мировой практике, за основу при этом берутся фармакопейные требования, действующие в соответствующем государстве (Фармакопея США, Британская фармакопея) или в соответствующем регионе (Европейская фармакопея). Это позволяет выработать унифицированные подходы к стандартизации и контролю качества соответствующей продукции, и это ложится в канву международных процессов гармонизации фармакопейных требований. Вследствие этого производители субстанций из Китая стремятся производить свою продукцию в соответствии с требованиями ведущих мировых фармакопей, что позволяет им входить на европейский и американский рынки.

Вместе с тем, отсутствие государственных фармакопейных требований является воротами для недобросовестных производителей субстанций и препаратов. Если это сопряжено с произвольным манипулированием закупками соответствующих субстанций (что, собственно, противоречит идеологии GMP), говорить о стабильном качестве производимых из этих субстанций препаратов невозможно.


Таким образом, в данном коротком обзоре мы постарались остановиться лишь на некоторых важных аспектах производства антимикробных препаратов, которые отнюдь не исчерпываются описанными здесь проблемами…

Но в целом необходимо отметить, что производство качественных субстанций и лекарственных препаратов антибиотиков должно базироваться на правилах надлежащей производственной практики, гармонизированных с действующими международными требованиями в данной области. Сопряжённым вопросом является соблюдение признанных фармакопейных стандартов качества, которые должны быть положены в основу нормативной документации каждого конкретного производителя.


15249

антимикробные препараты, антибиотики, качество субстанции, производство антибиотиков, GMP, инспекция

 
Вход
 Имя пользователя
 Пароль
 Запомнить меня

Проблемы в производстве антибиотиков | Войти / Создать логин | 0 Комментарии
Порог
За коментарии ответственны только те, кто их поместил. Мы не несём ответственности за них.

Самая читаемая статья темы «Антимикробные препараты» (просмотров: 102638)
Последние 10 статей на тему «Антимикробные препараты»

Научно-исследовательский институт антимикробной химиотерапии Лаборатория НИИ антимикробной химиотерапии СГМА Научно-методический центр по мониторингу антибиотикорезистентности Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Кафедра клинической фармакологии СГМА Межрегиональная ассоциация по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии Кокрановское сотрудничество
Рейтинг@Mail.ru
© 2000-2017 НИИАХ СГМА  website@antibiotic.ru